메디칼타임즈=최선 기자PCSK9, ACL/AMPK, PPARα, ApoC-III, ANGPTL3, Apo(a), siRNA, 항체…이상지질혈증 치료제 시장이 빠르게 변하고 있다. 최근엔 가속도까지 붙었다.전통적인 케미컬 기반뿐 아니라 RNA, 항체 방식의 이상지질혈증 신약이 개발되면서 지질 수치를 얼마나 낮출 수 있냐는 문제가 이제는 '무엇을', '어떻게' 낮출 수 있냐는 물음으로까지 확장된 것.기존 약제로는 대응이 불가능했던 지단백(a)(Lp(a))를 타깃으로 한 신약후보물질이 임상2상에서 90%의 저감률을 보이면서 이상지질혈증 치료의 패러다임이 더 이상 얼마나 더 낮추냐(The lower, The better)에 고정되지 않을 것이라는 게 전문가들의 전망이다.강력한 효과는 물론 연 2회 투약으로 장기적인 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 신약부터 경구형으로 피하주사 방식의 불편함을 개선한 약제까지 다양한 강점들을 내세운 각종 후보군들이 상용화 채비에 나서고 있는 만큼 향후 치료 여건이 크게 바뀔 수 있기 때문이다.미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 비스타틴 계열 신약 벰페도익산을 승인한 것도 치료 패턴의 변화를 예고한 단면.각종 신약의 개발은 곧 임상 현장의 미충족 수요의 반영이다. 신약 후보 물질들이 연달아 임상 3상에서 합격점을 받으면서 상용화는 시간 문제라는 관측이 나오는 것도 기대감을 키우는 대목이다.신약 후보군들이 바꿀 이상지질혈증 치료의 미래는 어떻게 될까. 최성희 한국지질동맥경화학회 무임소이사(분당서울대병원 내분비대사내과)를 만나 이야기를 들었다.■"손쓰기 어려웠던 지단백(a), 해결 실마리 보여"지난달 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열린 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)은 이상지질혈증 치료제 시장의 미래를 견인할 약제들의 각축장과 같았다.최성희 이사는 이상지질혈증 치료의 판도를 바꿀 게임 체인저가 많이 개발되고 있지만 국내 도입 불발 시 그림의 떡에 불과할 수 있다고 우려했다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란(Plozasiran)은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센(Olezarsen)은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.그간 중성지방을 낮추기 위한 약제는 페노피브레이트 등 피브레이트(-fibrate) 계열이나 오메가3가 있었지만 임상적 효과가 충분하다고 말하긴 어려웠다.최성희 이사는 "이번 미국심장학회 과학세션에서 공개된 주요 임상 결과를 흥미롭게 지켜봤다"며 "LDL-C를 타깃으로 한 스타틴이나 중성지방을 낮추는 피브레이트 계열이 큰 축을 담당하고 있었지만 신약후보군들은 siRNA나 항체, RNA(ASO)으로 작용 기전이 다양화됐다"고 평했다.그는 "기존 약제들로는 손을 쓰지 못했던 지단백(a)는 심혈관질환의 독립적인 위험 요인으로 주로 유전적 요인으로 결정이 된다"며 "LDL-C를 잘 관리해도 이 수치가 높은 사람은 심혈관질환 고위험군에 속할 뿐더러 스타틴으로는 해결도 안 됐는데 이제는 상황이 바뀔 수 있다"고 강조했다.최 이사는 "페라카르센(Pelacarsen)은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 기전으로 Apo(a)의 발현 억제를 통해 지단백 생성을 감소시킨다"며 "임상 3상인 Lp(a) HORIZON이 진행돼 내년 결과가 나올 것으로 보이는데 2상에서 고무적인 결과가 나온 바 있어 기대가 크다"고 말했다.그는 "지단백(a)는 동맥경화증의 주요 위험인자로 꼽혔지만 PCSK9 억제제가 간접적으로나마 조금 수치를 낮춰줬고 별다른 옵션이 없어서 그 정도 선에서 만족해야 했다"며 "반면 최근의 후보물질들은 아예 직접적으로 지단백(a) 생성 억제를 목표로 하기 때문에 굉장히 기대감이 크다"고 강조했다.안전성도 강점으로 꼽힌다. 효과가 좋더라도 당뇨병 유발 부작용이 있는 스타틴을 당뇨병 고위험군에 쓰기 어려운 것처럼 강력한 효과에 안전성이 뒷받침돼야 활용성이 높기 때문이다.최성희 이사는 "앞서 언급한 약제는 상당히 안전해 지금까지의 임상 안전성 프로파일을 보면 주사부위 발적 정도의 부작용 외에는 큰 이상반응도 없다"며 "우리나라에서도 6월부터 릴리사가 진행하는 지단백(a) 타깃의 신약 임상이 시작되고 국내 교수들도 대거 참여하게 된다"고 밝혔다.■지질 70~80% 감소는 기본…"굉장한 게임 체인저"간세포 단백질 ApoC3는 중성지방 배출을 억제한다. 플로자시란과 올레자르센 모두 ApoC3를 타깃으로 해 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활하게 한다. 임상 3상에서 합격점을 받았고 이미 같은 기전으로 상용화된 약제가 있는만큼 주요 후보군들의 상용화는 시간 문제라는 평이다.최 이사는 "ApoC3를 타깃으로 하는 신약 볼라네솔센(Volanesorsen)은 이미 유럽에서 승인을 받아 사용되고 있다"며 "중성지방 수치가 1500~2000 이상인 고중성지방 혈증에서 효과를 나타내고 있어 해당 약제나 비슷한 방식의 약제가 국내에서도 도입될 것으로 본다"고 말했다.그는 "지질 관련 특정 유전자만 발현이 억제될 수 있도록 하는 약제는 유전자 단위에서 작동하기 때문에 효과가 강력하다"며 "기존 약제들은 지질의 50% 이상 감소는 힘들었지만 요즘 신약후보물질은 기본적으로 70~80%는 쉽게 떨어뜨리기 때문에 1000이 넘는 고중성지방이라도 수치를 200까지 떨어뜨릴 수 있어 말 그대로 굉장한 게임 체인저가 등장한 셈"이라고 강조했다.환자의 치료 성과는 약제의 효과뿐 아니라 환자의 복약순응도와 같은 치료 열의도 변수로 작용한다. 3개월을 넘어, 6개월, 아주 긴 경우엔 1년 한번 주사를 맞는 것으로 이상지질혈증을 치료할 수 있는 약제 역시 게임 체인저로 기대감을 모은다.최성희 이사는 "ACC.24에서 한달에 한번 투약하는 PCSK9 억제제 계열 레로달시베프(Lerodalcibep) 임상이 공개됐고, 52주차에 LDL-C 감소율은 56%로 이는 앞서 상용화된 레파타와 비슷하다"며 "레파타도 2주에 한번 또는 한달에 한번 투약이 가능하다"고 말했다.그는 "투약 기간뿐 아니라 주사제를 경구제로 바꾸는 등 편의성을 강조한 약제들이 계속 개발되는 것 또한 치료 환경의 변화를 예고하는 단면"이라며 "다만 가장 중요한 것은 아무리 게임 체인저라고 해도 국내 보험 체계 안에서 과연 도입될 수 있느냐 여부로, 그렇지 않다면 그림에 떡에 불과하다"고 지적했다.그는 "2020년 유럽에서 허가된 1년 2회 투약 방식의 이상지질혈증 신약 인클리시란은 2024년 현재 아직도 국내에 도입되지 않았다"며 "적절히 약가를 보상하는 방식으로 보상을 있어야 획기적인 약들이 지속 개발되고 도입될 수 있고, 그런 환경에서야 비로소 게임 체인저로서 의미가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 최신 임상연구를 바탕으로 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)의 임상현장 활용 확대에 나섰다.죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 환자를 대상으로 스타틴과 에제티미브를 넘어 조기에 레파타를 활용하기 위한 노력으로, 고령 및 자가면역 질환 환자에서 이점을 가진다는 것이다.암젠코리아 의학부 송미영 이사가  PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙) 최신 연구를 소개했다.암젠코리아는 29일 미디어 세션을 개최하고 ASCVD의 위험성과 레파타의 혜택에 대해 소개했다.우선 암젠은 최근 2024 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 연구를 바탕으로 국내 임상현장에서의 활용도 확대에 나섰다. 빨리 먹으면 먹을수록 좋다는 뜻이다.먼저 FOURIER 및 FOURIER-OLE 후향적 분석 결과, 고령 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간 LDL-C 감소로 심혈관질환 재발을 낮춘다는 점을 확인했다.암젠코리아 의학부 송미영 이사는 "FOURIER 및 FOURIER-OLE 연구를 통해 전 연령대의 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간의 LDL-C 감소로 인한 심혈관계 혜택을 입증했다"며 "이는 고령의 환자들도 조기에 레파타를 투여했을 때 이점을 가진다는 뜻"이라고 설명했다.그는 "고령 환자도 레파타를 조기에 시작해 장기간 투여했을 때 심혈관계 혜택을 가진다는 것으로 전 연령대에서 치료 혜택을 가진다는 점"이라며 "스타틴과 에제티미브 활용 뒤에도 목표 LDL-C 감소를 이뤄내지 못한다면 적극적으로 레파타를 고려해야 한다"고 강조했다.아울러 암젠은 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서도 레파타가 치료효과가 유지된다는 점도 내세웠다.송미영 이사는 "FOURIER 추가 분석 연구 결과, 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서 레파타+스타틴 병용 투여 시 위약군 대비 심혈관사건의 발생 위험이 감소됐다"며 "저가면역질환이나 염증 질환이 있는 환자는 전신 염증에 의한 심혈관계 위험이 높은 만큼 조기에 집중적인 지질 강하 치료를 통해 심혈관계 관련 이점을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다"고 말했다. 한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용이다.한편, 현재 유럽과 국내 모두 진료 가이드라인 상에서 초고위험군 ASCVD 환자의 목표 LDL-콜레스테롤(C) 수치는 55 mg/dL 미만이다.다만, 국내 임상현장에서 레파타를 필두로 PCSK9 억제제는 ASCVD 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-콜레스테롤(C) 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.가령, 국내외 진료지침에서 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55 mg/dL 미만으로 낮아졌음에도 불구하고, PCSK9 억제제의 급여 인정기준은 70 mg/dL 미만으로 개정된 지침이 아직 반영되지 않은 상태다.다시 말해, ASCVD '초고위험군' 기준을 충족 했다 해도, LDL-C 수치가 55 mg/dL 이상 70 mg/dL 미만인 환자에게는 PCSK9 억제제를 급여로 처방할 수 없는 셈이다.암젠코리아 나경숙 마케팅 이사는 "현재도 최신 국내외 학회 진료지침과 급여 기준 사이에서 큰 간격이 있다"며 "임상현장에서도 이 부분에 관심을 기울이고 있다. 따라서 회사에서도 치료 간극을 좁히기 위해 노력하고 있다"고 말했다.나경숙 이사는 "이 부분은 아직 개선되지 않았지만 추가적으로 올해 3월 복부대동맥류 환자를 대상으로 급여가 확대됐다"며 "치료 접근성 확대를 위해 지속적으로 노력하고 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자24일 비아트리스 코리아는 리피토 국내 출시 25주년 기자간담회를 갖고, 풍부한 임상적 근거를 바탕으로 리피토가 시대를 초월한 대표 약제 지위를 유지할 것으로 내다봤다.리피토(성분명 아토르바스타틴)가 출시 25주년을 맞으면서 연간 100만명에게 처방되는 국내 대표 이상지질혈증 치료제로 자리잡았다는 목소리가 나왔다.국내 임상을 포함, 수 십건의 임상을 통해 LDL-콜레스테롤 저감은 물론 관상동맥심장질환 예방 효과, 안전성 프로파일을 증명한 만큼 시대를 초월한 표준 약제 지위를 유지할 것이란 전망이다.24일 비아트리스 코리아는 서울 웨스틴 조선호텔에서 리피토 25주년 기자간담회를 개최하고 리피토의 역사와 처방 현황, 근거 중심의 치료 전략에 대해 논의했다.1985년 처음 개발된 리피토는 미국 FDA의 허가를 받은 5번째 스타틴계 약물로 1997년 첫 선을 보인 이후 국내에는 1999년 도입됐다.2004년 미국 FDA로부터 ACCOT-LLA 임상시험을 근거로 심근경색증, 뇌졸중, 혈관재생술 및 협심증에 대한 위험 감소 적응증을 추가 승인받았고, 국내에선 2005년 심혈관질환 1차 예방 적응증을 승인받았다.현재까지 심혈관질환 예방 효과를 입증하는 대규모 임상 연구 결과를 연달아 발표하고 적응증을 확대, 리피토는 국내에서만 연간 약 100만명에 처방되는 블록버스터 약제로 자리매김했다.미국 뉴욕의과대학 스리팔 방갈로어(Sripal Bangalore) 교수'근거 중심의 이상지질혈증 치료 전략'을 발표한 미국 뉴욕의과대학 스리팔 방갈로어(Sripal Bangalore) 교수 역시 다양한 근거를 통해 리피토가 국내 환자에도 적합한 치료제라는 점을 강조했다.방갈로어 교수는 "리피토는 랜드마크가 될 만한 여러 무작위 위약 대조 임상을 통해 효과를 증명했고 이는 임상 진료 환경을 바꿔놓았다"며 "제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 사건의 위험 감소를 확인한 CARDS 임상부터 고혈압 환자 대상 관상동맥심장질환 사건 위험 감소 효과 연구인 ASCOT-LLA까지 다양하다"고 말했다.그는 "주요 결과를 보면 리피토는 위약군 대비 심혈관계 위험을 36% 감소시켰다"며 "3000명의 당뇨병 환자 대상 임상에서도 3년간 추적관찰 과정에서 심혈관계 사건의 위험 감소를 입증했다"고 강조했다.MIRACL 임상은 심장마비로 내원한 심혈관질환 고위험군을 대상으로 리피토 80mg의 효과를 살핀 결과 약 16%의 CV 사건 감소가 확인됐다.타 스타틴과의 비교 임상도 진행되며 상대적인 우위를 확인한 바 있다.방갈로어 교수는 "PROVE-IT 임상은 리피토 80mg과 프라바스타틴 40mg을 서로 비교했다"며 "리피토 투약군에서 모든 원인 사망, 비치명적 MI 등의 주요 연구 종말점이 16% 더 낮았다"고 말했다.그는 "이와 같은 연구들이 축적되면서 미국 등 이상지질과 관련된 가이드라인에서는 일관성 있게 스타틴 요법을 1차 치료제로 계속 권고하고 있다"며 "2018년도 미국심장학회/협회 가이드라인, 2019년도 유럽심장학회 가이드라인 등이 그렇다"고 설명했다.이어 "한국인을 대상으로 한 AT-GOAL 임상에서 LDL-C 강하 효과를, 한국인 당뇨병 환자에서의 LDL-C 저감 효과를 확인한 AMADEUS 임상 등이 있다"며 "연구 결과를 보면 기저치 대비 LDL-C 수치는 45%에서 많게는 75%까지 감소한만큼 리피토는 한국인에게도 적합한 좋은 치료 옵션"이라고 덧붙였다.임현정 전무는 '리피토 25년 발자취와 성과' 발표를 통해 리피토가 향후 30년, 40년까지 롱런할 약제임을 강조했다.임 전무는 "최근 들어서 다양한 이상지질혈증 치료제들이 LDL 강화 효과 관련 임상 결과를 도출하고 있지만 리피토가 가지고 있는 강력한 CV 아웃컴에 대한 근거만큼 풍부하진 않다"며 "그런 의미에서 리피토는 여전히 지위를 공고히 하고 있고, 또 유지될 것"이라고 내다봤다.그는 "리피토는 굵직한 랜드마크 임상 및 25년간 축적된 충분한 경험을 통해 입증된 효과와 안전성을 바탕으로 시대를 초월해서 명실상부한 넘버원의 위상을 계속 지켜갈 것"이라며 "양질의 의약품 제공을 통해 환자 치료에 기여하는 것뿐만 아니라 만성질환 환경 개선에도 다양한 노력을 기울이겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=허성규 기자피타바스타틴과 페노피브레이트 조합의 이상지질혈증 복합제에 대한 후발주자들의 참여가 확대되는 모습이다.이는 약 4년간 후발주자가 없었지만 해당 시장의 규모가 점차 커짐에 따라 이에 대한 관심이 커지는 것으로 풀이된다.한림제약의 피타바스타틴+페노피브레이트 복합제 '스타펜캡슐'서울제약은 지난 17일 식품의약품안전처로부터 피타페노정과 한림제약의 스타펜캡슐간의 생물학적 동등성 평가를 위한 생동시험을 승인받았다.생동시험의 대상이 된 한림제약의 스타펜캡슐은 피타바스타틴과 페노피브레이트를 결합한 개량신약이다.이들 복합제는 지난 2019년 4월 한림제약을 포함해 국내 8개사가 허가를 받아 시장을 형성했으며, 모두 한림제약에서 생산하는 품목들이다.이들 약제는 관상동맥심질환(CHD) 고위험이 있는 성인환자에서 피타바스타틴 2mg 단일치료 요법시 LDL-콜레스테롤 수치는 적절히 조절되지만 트리글리세라이드 수치는 높고 HDL-콜레스테롤 수치는 낮은 복합형이상지질혈증의 치료를 적응증으로 허가받았다.2019년 허가를 받은 해당 품목의 경우 등재 특허가 존재하지 않아 후발 주자들은 생동만으로 시장에 참여할 수 있다.하지만 2022년까지 해당 품목에 대한 도전은 이어지지 않았으나 지난해 말 신풍제약이, 최근 서울제약이 후발주자로 참여하는 모습이다.이같은 후발주자의 참여는 해당 시장의 규모가 점차 커졌기 때문으로 풀이된다.현재 시장에서 1위자리를 지키는 대원제약의 업타바캡슐의 경우 지난 2022년 79억원. 2위인 안국약품의 페바로에프캡슐은 51억원의 생산실적을 기록한 상태다.특히 8개 품목은 식약처 생산실적을 기준으로 지난 2021년 245억원 규모에서 2022년 345억원 규모로 커졌다.즉 300억원 이상의 시장 규모가 형성 됨에 따라 국내사들의 관심이 확대된 것으로 분석되는 것.이에 현재는 신풍제약과 서울제약만이 참여했으나 추가적인 제약사의 진입 역시 이어질 가능성이 남아있다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 벰페도익산(상품명 넥스레톨)의 적응증 확대를 승인하면서 이상지질혈증 치료 처방 패턴이 변화될 수 있다는 전망이 나오고 있다.수 십년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제로 떠오른다.스타틴은 내약성이 좋지만 5~20% 환자에게 치료 반응이 나타나지 않는 불내성이 보고되고, 게다가 스타틴 투약 시 신규 당뇨병 발생, 근육통과 같은 부작용도 처방을 저해하는 요소로 거론된다.당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다는 점을 감안하면 스타틴 일변도의 처방보다는 비스타틴 계열에서도 쓸만한 처방 옵션이 필요하다는 게 그간 임상 현장의 목소리였다.FDA의 벰페도익산의 CVD 1차 예방약 적응증 확대를 계기로 향후 이상지질혈증 치료제 시장의 처방 패턴 변화 가능성을 짚어봤다.■벰페도익산은 어떤 약? 첫 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제벰페도익산은 태생부터 '비스타틴 계열'을 못 박고 나왔다.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에리 대한 적응증 확대를 승인했다.1일 1회 경구 복용 방식의 벰페도익산은 ATP 구연산분해효소 억제 기전을 통해 간에서의 콜레스테롤 합성을 저해하는 기전을 갖고 있다.스타틴과 작용 방식이 다른 까닭에 스타틴에서 발생하는 근육통, 신규 당뇨병 발생 등의 주요 부작용 발생 가능성이 낮다.그만큼 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션으로 눈도장을 찍었다는 것.임상 역시 스타틴 불내성 환자들을 위주로 한 효과에 초점을 맞추고 진행됐다.CLEAR 임상 3상은 32개국 1200개 이상의 의료기관에서 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 1:1로 나눠 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.기준선에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 두 그룹 모두에서 139.0mg/dL이었으며, 평균 40.6개월 추적 관찰했다.분석 결과 투약 6개월 후 벰페도익산 투약군에서의 LDL-콜레스테롤 수치 감소는 위약보다 29.2mg/dL 더 컸다. 감소율 차이는 21.1%p다.1차 연구 종말점 발생률은 벰페도익산 투약군이 819명(11.7%)으로 위약 927명(13.3%) 대비 낮았고(HR 0.87), 심혈관 질환 또는 비혈관계 질환으로 인한 복합 사망의 발생률도 낮았다(8.2% 대 9.5%, HR 0.85).치명적 또는 비치명적 심근경색 발생률은 261명(3.7%) 대 334명(4.8%)으로 벰페도익산에서 23% 가량 위험이 감소했고(HR 0.77), 관상동맥재개통은 435명(6.2%) 대 529명(7.6%)로 19% 가량 위험이 감소했다(HR 0.81).■스타틴과 직접 비교 가능할까? "단일 성분으론 무리"스타틴에 효과를 보기 어려운 환자들에게는 좋은 옵션이지만 스타틴과의 직접 비교는 무리다. 특히 LDL-C 저감 효과만 놓고 보면 그렇다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자에 벰페도익산 투약 시 LDL-C는 약 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했다.최성희 분당서울대병원 내분비대사내과 교수는 "FDA가 벰페도익산을 CVD 1차 예방 약제로 적응증을 확대했다"며 "특히 스타틴 사용 여부와 상관없이 단독 사용이 가능하게 됐다"고 밝혔다.벰페도익산의 임상 3상 결과. 주요 심혈관 질환(MACE)의 위험을 위약 대비 13% 시켰다.그는 "다만 적응증 확대로 스타틴과 대등한 위치가 됐다고 보기에는 효과가 좀 약한 편"이라며 "그런 까닭에 예전 임상 연구들 역시 스타틴과 병용 투여하는 쪽으로 진행됐다"고 설명했다.국내에서 사용되는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등은 각 성분이나 용량에 따라 효과의 강도가 달라진다.저강도 스타틴에는 플루바스타틴 20~40 mg, 로수바스타틴 20 mg, 피타바스타틴 1 mg, 프라바스타틴 10~20 mg, 심바스타틴 10 mg이 있고, 중강도에는 아토르바스타틴 10~20 mg, 플루바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg, 피타바스타틴 2~4 mg, 프라바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 5~10 mg, 심바스타틴 20-40 mg이 있다. 이어 고강도에는 아토르바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 20 mg이 있다.실제로 코크란 메타분석 결과 저강도 스타틴으로 분류된 피타바스타틴 1 mg만으로도 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%에 달해 벰페도익산의 20%를 뛰어넘는다.최근 LDL-C의 관리 기조가 최대한 낮추라는 쪽으로 기울고 있고 고강도 스타틴에 해당하는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴의 LDL-C 강하 효과는 최대 60%에 근접하기 때문에 벰페도익산 단일 성분과의 직접 비교는 무리라는 뜻.■처방 패턴 변화 가능성은? "스타틴 불내성 환자, 당뇨 고위험군에 대안"효과 면에서는 스타틴에 대항마 성격은 아니지만 안전성 면에서는 충분한 대안이 될 수 있다는 게 전문가들의 진단이다.스타틴의 주요 부작용은 간 독성, 근육 독성, 신규 당뇨병 발생이 거론된다.특히 스타틴 복용 기간이 길어질 수록, 용량이 높아질 수록 누적 복용량과 비례해 제2형 당뇨병 발생 위험은 증가하는데 메타분석 결과 고용량 스타틴 사용의 당뇨병 발생 위험은 약 12% 정도 높아지는 것으로 보고된다.내분비학회 관계자는 "스타틴 부작용으로 치료를 계속하기 힘든 환자 비율은 약 5%에서 많게는 20%로 추정된다"며 "특히 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자들에게는 유용한 옵션으로 판단된다"고 말했다.그는 "벰페도익산은 단일 성분뿐 아니라 에제티미브 복합제로 상용화됐고, 스타틴과의 병용도 가능하기 때문에 국내에 출시되면 수요가 있을 것"이라며 "가격대 등 변수가 남아있지만 스타틴 부작용 환자들이나 스타틴만으로 충분한 효과를 보지 못한 환자들에게는 적절한 대안으로 보인다"고 밝혔다.FDA는 벰페도익산의 1차 예방약 적응증 확대 승인에서 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)도 함께 승인한 바 있다.최대 허용 스타틴을 복용하면서도 LDL-C가 적정하게 유지되지 않는 환자들에게 12주간 넥스리젯을 투약한 경우 위약 대비 평균 38%의 추가 LDL-C 감소 효과를 나타냈다.

메디칼타임즈=박상준 기자피브레이트 계열 약제는 중성지방을 줄이고 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 높이지만, 대규모 연구에서 실패한 약으로 평가되는 이상지질혈증 치료제다. 페노피브레이트는 서양인을 대상으로 진행된 FIELD와 ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했다. 또 다른 피브레이트 계열 약제인 페마피브레이트도 PROMINENT 연구에서 중성지방을 낮췄지만 심혈관 혜택 입증에 실패했다.그럼에도 피브레이트 계열 약제는 심혈관질환을 예방하기 위해 필요한 스타틴 병용 파트너라는 게 전문가들의 중론이다. FIELD와 ACCORD는 중성지방 수치가 높지 않은 환자군에게 페노피브레이트를 투약해 유의한 결과가 나타나지 않았는데, 이렇듯 연구 디자인 한계가 있다는게 전문가들의 평가다.PROMINENT는 페마피브레이트 치료에 따라 중성지방이 감소했음에도 불구하고, 약제 특성상 공격인자 총합이라 할 수 있는 아포지단백B(ApoB) 수치를 높여 치료에 따른 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 차이가 나타나지 않아 심혈관 혜택으로 이어지지 못한 것으로 분석된다. 이에 국내 연구팀이 피브레이트 계열 약제의 연구 실패를 교훈 삼아 새로운 디자인의 대규모 랜드마크 연구를 시작한다. ‘ENSEMBLE’로 명명된 이 연구는 고중성지방혈증을 동반한 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 목표 미달성 2형 당뇨병(이하 당뇨병) 환자를 대상으로 에제티미브와 페노피브레이트 복합제 효능을 평가한다. ENSEMBLE 공동 연구 책임자(PI)인 고대 안암병원 김신곤 교수(내분비내과)를 만나 연구의 의미에 대해 들어봤다.고중성지방혈증 동반 당뇨병 환자에게 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 관리가 중요한 이유는?스타틴을 복용해도 예방되지 않는 60~70%의 심혈관질환 위험, 즉 잔여 위험도를 낮추기 위해서다. 잔여 위험도에 영향을 미치는 요인에는 중성지방이 많이 포함된 중성지방 풍부 지단백(Triglyceride rich lipoprotein, TRL)인 VLDL, IDL 등이 있다. 이들은 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 정상 수치에 도달하더라도 심혈관질환 위험을 높일 수 있는 요인이다.결국 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 포함해 심혈관질환을 일으키는 공격인자 총합인 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 조절이 심혈관질환 예방에 중요하다. 이는 총 콜레스테롤에서 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 뺀 값으로 계산할 수 있지만 더 정확하게는 ApoB로 측정할 수 있다. 결국 심혈관질환 위험을 낮추기위해서는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 낮춰야 하고 정확히는 ApoB를 줄여야 한다.비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 목표로 실시하는 최초 대규모 랜드마크 연구인 ENSEMBLE의 공동 PI다. 연구 규모와 평가요소는?에제티미브와 페노피브레이트 복합제인 제페노를 기반으로 디자인된 연구다. 에제티미브는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)과 ApoB를 떨어뜨리고 페노피브레이트는 중성지방과 ApoB를 낮춘다. 즉, 에제티미브와 페노피브레이트 복합제는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 TRL인 VLDL과 IDL을 모두 낮춰 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 조절할 수 있다.ENSEMBLE은 지금까지 실패했던 FIELD, ACCORD, PROMINENT에서 교훈을 얻고 성공할 수 있는 디자인으로 설계했다. 국내 약 40개 병원이 참여하며 4,000여명을 모집해 3~4년 동안 추적관찰할 계획이다. 대한내분비학회 정윤석 이사장(아주대병원 내분비대사내과 교수), 대한당뇨병학회 원규장 이사장(영남대병원 내분비대사내과 교수)이 공동 PI로 참여한다. 양 학회가 처음으로 공동 지원하는 대규모 연구라는 점에서 의미가 크다.ENSEMBLE 연구 세부 디자인이 궁금하다?아토르바스타틴 10 mg을 복용하거나 이와 동등한 수준의 스타틴으로 치료받지만 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)이 100 mg/dL 이상·중성지방이 200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만이며 심혈관질환 위험요인이 있는 당뇨병 환자를 대상으로 진행된다. 이들은 스타틴용량을 높이거나 다른 치료전략을 고려해야 하는 환자다. 이에 연구에서는 환자군을 아토르바스타틴 용량을 2배 늘려 20 mg을 복용하는 군과 아토르바스타틴 10 mg에 더해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제를 병용하는 군으로 무작위 배정해 추적관찰할 계획이다.1차 목표점은 주요 심혈관계 사건과 당뇨병성 미세혈관 합병증으로 설정했다. 기존 대규모 연구에서는 심혈관 안전성을 주로 확인했지만, 삶의 질 측면에서 미세혈관 합병증도 중요하다. 이에 미세혈관 합병증으로 당뇨병성 망막병증(이하 망막병증)과 당뇨병성 신증을 확인한다. 심혈관계 영향 연구(CVOT)가 비열등성 확인으로 출발해 우월성을 증명하는 과정으로 진행된 만큼, ENSEMBLE도 비열등성 입증 이후 우월성을 평가할 계획이다.주목해야 할 평가요인이 있다면?망막병증 예방 효과다. 망막병증 치료는 이미 진행된 상황에서 레이저 광응고술이나 유리체절제술, 유리체강 내 약물주입술 등 방법외엔 없다. 즉 망막병증이 심하지 않은 환자의 진행을 예방하는 약제가 없다. 그러나 페노피브레이트는 FIELD, ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했을지라도 망막병증 위험을 낮추는 것으로 조사됐다. 국민건강보험공단 데이터를 토대로 진행된 리얼월드 연구에서도 페노피브레이트가 망막병증 환자의 유리체강 내 약물주입술 시행을 줄이는 것으로 확인됐다.이에 연구에서는 망막병증이 발생 또는 진행됐거나 망막병증으로 인한 실명, 실명을 막기 위한 수술적 치료 시행 등을 확인한다. 이를 통해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제의 망막병증 예방 효과를 볼 수 있을 것이다. 아울러 호주에서 페노피브레이트가 망막병증 예방 적응증을 받은 만큼, 우리나라도 페노피브레이트 적응증이 망막병증 예방까지 확대돼야 한다고 생각한다. ENSEMBLE 결과가 발표되면 임상에 어떤 변화를 기대할 수 있나?에제티미브와 페노피브레이트 복합제가 당뇨병 환자의 대혈관 그리고 미세혈관 합병증 위험을 낮추는 효과를 증명한다면 국내뿐 아니라 전 세계 가이드라인에 영향을 미칠 것으로 기대한다. 스타틴 복용에도 불구하고 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 수치가 높은 당뇨병 환자는 에제티미브와 페노피브레이트를 병용해야 한다는 권고안이 국내외 가이드라인에 포함된다면 전 세계 당뇨병 환자의 건강과 행복에 기여할 수 있을 것이다.

메디칼타임즈=최선 기자미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)가 2024년도 당뇨병 관리 지침을 개정, 당뇨병 환자의 건강과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 연구와 기술, 치료법을 대거 반영했다.제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 신약 테플리주맙을 포함, 스타틴 불내성 환자를 위한 신약 벰페도익산, 새로운 SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진, 연 2회 투약 방식의 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란의 반영과 함께 제1형 당뇨병 진단 시부터 연속혈당측정기(CGM)를 조기에 시작해야 한다는 권고안이 추가됐다.ADA는 이같은 내용의 당뇨병 관리 지침 2024년도 개정판을 학회 저널 Diabetes Care 1월호에 게재할 예정이다(doi:https://doi.org/10.2337/dc24-SINT).당뇨병의 진단 및 분류, 동반질환의 종합 평가, 건강행동 및 웰빙 촉진, 혈당 목표 및 저혈당, 당뇨병 기술, 제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 체중 관리, 혈당치료에 대한 약리학적 접근 등 17개 섹션으로 구성된 개정판은 최근 등장한 주요 신약과 당뇨병 관리 기술을 대거 반영했다.먼저 당뇨병 및 관련 동반질환의 예방 또는 지연 섹션은 제1형 당뇨병 발병 위험이 있는 개인을 모니터링하는 것의 중요성을 명시하기 위해 권고사항을 추가했다.내용은 혈청전환 연령(특히 3세 미만), 확인된 당뇨병 관련 자가항체의 수, 그리고 췌도세포항원(IA-2)에 대한 자가항체의 개발은 모두 제1형 당뇨병으로의 더 빠른 진행과 관련이 있다는 것.미국당뇨병학회의 2024년 개정 관리 지침. CGM을 제1형 당뇨병 진단 시부터 적용할 것을 제시했다(증거 수준 A).이어 지난해 미국 FDA의 승인을 받은 제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 테플리주맙 관련 권고안을 추가했다. 학회는 "테플리주맙은 제1형 당뇨병을 가진 사람들의 친척들을 대상으로 한 임상시험 결과 8세 이상의 사람들에게서 1형 당뇨병의 발병을 지연시키는 것으로 나타났다"며 "테플리주맙의 투약은 증상이 있는 1형 당뇨병(3단계)의 발병을 지연시키기 위해 2단계 1형 당뇨병이 있는 8세 이상에서 고려할 수 있다"고 제시했다.당뇨병 자가관리 및 교육(DSMES) 항목도 개정됐다. 진단 시, 치료 목표를 달성하지 못할 때, 복잡한 요인이 발생할 때, 그리고 삶과 치료의 전환이 일어날 때와 같은 5개의 시기를 DSMES의 필요성 평가할 시기로 제시하고 DSMES에 원격의료 및 디지털 개입을 포함했다.저혈당 평가 및 예방 및 치료 항목에선 저혈당 예방을 위한 CGM 사용의 이점을 강조하는 내용이 추가되고 자동 인슐린 전달(AID) 시스템을 사용한 저혈당 치료 지침을 제공하도록 권고안이 개정됐다.학회는 "CGM은 특히 저혈당 위험이 있는 당뇨병 환자에게 유용해 제1형 당뇨병 환자는 물론 인슐린을 투약하는 2형 당뇨병 환자에서도 CGM의 사용이 증가하고 있다"며 "CGM을 통한 혈당 평가에서 TIR(Time in range)은 미세혈관 합병증의 위험과 관련이 있어 혈당 상태를 평가하는 지표로 사용할 수 있다"고 제시했다.이어 학회는 진단 시부터 제1형 당뇨병 환자에게 CGM이나 인슐린 펌프, AID 시스템의 조기 적용이 가능하다고 권고했다.제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중관리 항목은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위한 선호되는 약리요법으로 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제 또는 이중 인슐린 자극성 폴리펩타이드(GIP) 및 GLP-1 수용체 작용제를 포함하도록 변경했고 이들 GLP-1과 이중 GIP는 인슐린 보다 나은 혈당 관리를 위한 옵션으로도 제시됐다.당뇨병환자에서의 심혈관질환 및 위험관리 항목에선 스타틴 요법에 효과가 없는 사람들을 위한 신약 벰페도익산을 추가했다.올해 3월 미국심장학회에서 3상 결과를 공개한 벰페도익산은 부작용으로 스타틴을 복용할 수 없거나 스타틴에 반응하지 않는 환자 1만 3970명을 대상으로 위약 대비 LDL-콜레스테롤 수치의 29.2mg/dL 감소 및 심혈관계 사건 13% 감소, 심혈관질환 사망률 15% 감소 등을 입증한 바 있다.이어 콜레스테롤 저하 치료법으로 PCSK9 억제제와 함께 짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 차세대 신약 인클리시란이 포함됐다. 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없앴다.올해 SGLT 억제제 계열에 SGLT-1/2 억제제인 소타글리플로진이 신규 FDA 승인을 받으면서 이같은 내용도 반영됐다.학회는 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 줄이기 위해 당뇨병 환자와 박출률이 보존되거나 감소된 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제 또는 SGLT-1/2 억제제를 권장하도록 개정했다. SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진의 심혈관 임상 시험 결과에 대한 논의도 추가됐다.

메디칼타임즈=최선 기자여러 연구에서 이상지질혈증 치료제 스타틴이 유방암 사망 위험을 낮춘다고 보고된 가운데, 콜레스테롤 수치가 사망률을 가르는 핵심이라는 후속 연구가 나왔다.스타틴 사용 후 평균 총 콜레스테롤이 감소한 경우에만 위험이 감소하는 등 여러 조건이 관찰됐다는 점에서 이를 기반으로 처방 패턴을 보다 정교하게 다듬을 필요성이 제기된다.핀란드 탐페레주 테이스 암센터 미카 멀토(Mika Murto) 등 연구진이 진행한 유방암 여성에 대한 스타틴 투약 시 사망률 저하 조건 연구 결과가 국제학술지 JAMA Network에 17일 게재됐다(doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.43861).앞서 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 스타틴이 전이성 질환자의 생존에 도움이 될 수 있다고 제시된 바 있다.핀란드 테이스 암센터 연구진의 코호트 조사 결과 유방암 환자에서 스타틴 투약은 특정 조건을 만족하는 경우 사망률을 낮춘 것으로 나타났다.주요 콜레스테롤 대사 물질인 옥시스테롤 27-하이드록시콜레스테롤은 유방암 쥐 모델에서 종양 성장과 전이를 촉진하는 등 혈청 콜레스테롤 수치와 유방암 결과는 밀접한 연관성을 가지기 때문이다.선행 연구는 스타틴과 유방암 생존율 향상의 관련성을 시사했지만, 대규모 체계적 검토에서 연관성이 강력하지 않거나 결과가 혼재된 것으로 나타났다.연구진은 기존 연구 대부분이 콜레스테롤 수치 변화를 고려치 않았다는 점에서 콜레스테롤과 사망률의 연관성을 확인하기 위한 코호트에 착수했다.코호트 연구는 핀란드에서 1995년 1월 1일부터 2013년 12월 31일 사이에 새로 유방암을 진단받은 여성 총 1만 3378명을 대상으로 했다.코호트는 유방암 진단 전후 별도로 측정된 최소 1회의 혈청 콜레스테롤 데이터를 가지고 있었고 연구진은 이를 통해 유방암 진단 일과 2015년 12월 31일까지의 유방암 사망률 및 전체 사망률을 조사했다.유방암 진단 후 평균 4.5년 추적관찰 기간 동안 16.4%가 사망하고 7.0%가 유방암으로 사망했다.분석 결과 유방암 진단 전 스타틴 사용은 총 콜레스테롤 수치를 조정한 후에도 사망의 위험을 높이는 것으로 나타났다(HR 1.22).반면 진단 이후 스타틴을 사용한 경우 유방암 사망 위험이 15% 감소했다(HR 0.85).특히 사망 위험 감소는 스타틴을 시작한 후 콜레스테롤 수치가 감소한 참가자에서 절반 이상 위험이 낮아졌고(HR 0.49), 콜레스테롤 수치가 지속적으로 감소하지 않으면 사망 위험은 다시 상승했다(HR 0.69).스타틴 사용자의 유방암 사망률 감소는 에스트로겐 수용체 양성 종양을 가진 여성에서도 관찰됐다(HR 0.82).혈청 콜레스테롤 수치에 대해 조정했을 때 전체 사망률은 스타틴 사용자가 비사용자 대비 더 낮았다(HR 0.80).연구진은 "이번 코호트 연구 결과 진단 후 스타틴 사용은 비사용에 비해 유방암 사망률 감소 효과를 나타냈다"며 "위험도는 혈청 콜레스테롤 수치 변화와 관련이 있는 것으로 나타났기 때문에 스타틴을 이용한 콜레스테롤 저하는 유방암 환자에게 유익할 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장협회 연례학술대회가 11월 11일부터 13일까지 사흘간 펜실베니아 컨벤션 센터에서 개최됐다.올파시란이 최대 100%에 달하는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과로 관심을 끈 가운데 이번엔 레포디시란(lepodisiran)이 최대 94%의 저감 효과를 1년간 유지하며 차세대 신약 후보물질로 눈도장을 찍었다.한편 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단, LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 조절하는 유전자 편집 기술 역시 첫 인체 대상 임상에서 잠재력을 보여 임상 전문가들의 이목을 집중시켰다.미국 펜실베니아 컨벤션센터에서 11일부터 13일까지 개최되는 미국심장협회(AHA 2023) 연례학술대회 학술세션(Scientific Session)에서 레포디시란 등 다양한 심혈관계 후보물질이 선을 보였다.먼저 레포디시란은 1년간 최대 95%에 달하는 Lp(a)의 저감 효과를 유지해 차세대 이상지질혈증 신약으로 관심을 집중시켰다.▲Lp(a) 저감 효과·복용편의성·효과 지속성까지…후보물질 각축전Lp(a)은 지질과 단백질의 복합체로 혈중 수치가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.문제는 그간 이상지질혈증의 대표적인 치료제 스타틴으로 Lp(a) 수치를 떨어뜨리기 어려웠다는 점.스타틴을 사용해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C를 적정 수준으로 낮춰도 다양한 심혈관 사건의 발생 위험이 잔존하는데 학계는 이의 원인으로 Lp(a)를 지목, 치료제 개발에 나선 상황이다.저감 효과를 극대화한 치료제나 경구용으로 개발해 복용 편의성을 강화한 치료제 등 다양한 경쟁력을 내세운 신약후보군들이 명함을 내밀었지만 이번 AHA 2023에서 공개된 레포디시란은 장기간의 효과 지속성을 경쟁력으로 들고 나왔다.레포디시란은 Lp(a) 입자의 핵심 성분인 아포지질단백질(a) 생성에 관여하는 메신저 RNA를 무력화시켜 간에서 Lp(a)의 생성을 감소시키는 기전을 갖는다.올해 미국심장협회 과학세션은 이상지질혈증 치료제 신약 대전을 방불케 할 정도로 효과 지속성, 편의성 등 각각의 경쟁력을 내세운 후보물질들이 선을 보였다. 레포디시란 투약군 중 6명은 무작위로 4, 12, 32, 96, 304 또는 608mg의 레포디시란을 투여받았다.참가자들은 주사를 맞은 지 3일 만에 퇴원했고, 추적 혈액 검사는 48주 동안 이뤄졌다.분석 결과 Lp(a)의 혈중 수치는 레포디시란의 최대 용량(608mg)에서 빠르게 감소해 29일째에 감지할 수 없었고 29일부터 281일까지 측정이 불가할 정도로 낮은 수치를 기록하다가 48주째에 기준치보다 94% 낮은 Lp(a) 수치를 나타냈다.레포디시란의 효과는 용량 의존적이었다. Lp(a)의 감소 수준은 304mg 투약자에서 48주 동안 75% 감소했지만 지속 기간은 더 짧았다.▲영구적인 콜레스테롤 조절 가능할까…VERVE-101에 이목합성물 신약 등 전통적인 약제 기반이 아닌, 유전자 단위에서 콜레스테롤 수치를 조절하는 기술도 등장했다.12일 공개된 벌브 테라퓨틱스(Verve Therapeutics)가 개발중인 VERVE-101 임상 1b상(heart-1)은 유전질환인 이형접합성 가족 고콜레스테롤혈증(HeFH)을 앓고 있는 사람들에게 용량 의존적으로 LDL-C 감소를 실현했다.PCSK9은 간에서 혈중 LDL 분자와 LDLR의 결합을 방해해 혈중 LDL-C 농도를 증가시키는데 VERVE-101은 간의 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단한다.HeFH을 가진 사람들은 스타틴이나 PCSK9 억제제 치료를 받지만 선천적인 유전질환 특성상 심장 건강에 쾌적한 수준의 LDL-C 수치에 도달하는 경우는 드물다.heart-1 임상은 ASCVD가 확립되고 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 HeFH 환자를 대상으로 VERVE-101 0.1mg/kg(n=3), 0.3mg/kg(n=3), 0.45mg/kg(n=3), 0.6mg/kg(n=1)을 정맥 주사해 혈액 PCSK9 단백질 수준의 변화를 살폈다.분석 결과 두 명의 0.45mg/kg 투여군에서 LDL-C는 39%, 48%가 감소했고, 0.6mg/kg 투약군 한 명에서 55% 감소했다. 이어 0.45 mg/kg 또는 0.6 mg/kg 용량을 투여받은 세 명에서 혈중 PCSK9 단백질 수치가 47%, 59%, 84% 감소했다.0.6 mg/kg 용량을 투여받은 단독 참가자는 6개월 시점에 LDL-C를 감소시켰으며, 추적 관찰이 진행 중이다.연구진은 "동물 임상에서 확인된 VERVE-101의 효과가 인체 대상 임상에서도 나타났다"며 "연구에서 발생한 부작용은 대부분 경미하고 치료와 무관했다"고 추가 임상의 필요성을 역설했다.▲매일 복용하는 약 대신 3개월에 주사 한번…레카티시맙 등장LDL-C를 낮추기 위해 투약하는 PCSK9 억제제는 강력한 효과에도 불구하고 몇 주 간격으로 투약해야 한다는 점에서 복약순응도가 떨어진다는 지적이 뒤따랐다.반면 12일 공개된 PCSK9 억제제 신약후보물질 레카티시맙(recaticimab)은 최대 3개월에 한번 주사로 LDL-C를 50% 이상 안전하게 낮춰 환자의 편의성을 끌어올렸다는 평이다.임상은 중등도 또는 고강도 스타틴 치료에도 불구하고 비정상적으로 높은 수준의 LDL-C 수치를 가진 689명의 참가자를 대상으로 했다.참가자들을 세 그룹으로 무작위 할당, A 그룹은 4주마다 150mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았고, B 그룹은 8주마다 300mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를, C 그룹은 12주마다 450mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았다.분석 결과 모든 투약 용량/간격마다 레카티시맙을 투여받은 참가자들은 위약을 투여받은 참가자들보다 24주간 LDL-C 수치가 더 낮았다.그룹별 LDL-C 저감 수치를 보면 A 그룹의 레카티시맙 복용군은 -62%, 위약 복용군은 0%, B 그룹은 각각 -59%, +0.4%, C 그룹은 51%, +2%로 나타났다.24주째 확인한 결과 레카티시맙 4주 간격 투약군의 90%가 목표 수치에 도달(위약 16%)했고, 8주 간격 투약군은 95%(위약 14%), 12주 간격 투약군은 86%(위약 16%)를 달성했다.특히 레카티시맙은 심장병의 흔한 독립적인 위험인자인 Lp(a) 저감에도 효과를 나타냈다. 레카티시맙의 투약군에서의 Lp(a) 감소율은 29~40%에 달한 반면 위약 그룹은 0.1~9.5%에 그쳤다.연구진은 "임상 결과 레카티시맙의 일반적인 부작용은 주사 부위 반응이었다"며 "선행 연구에서 2주나 4주 간격의 PCSK9 억제제 치료 환자 중 30~40%는 6개월 후 치료를 중단하는 것으로 나타난 만큼 12주 간격의 레카티시맙은 치료 비율 증가에 기여할 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자이왕수 교수가 스타틴과 에제티미브 복합제의 선택 기준에 대해 강연했다최근 국내외 학회들이 이상지질혈증 치료의 목표치를 상향하면서 고용량 스타틴 투약 대신 스타틴과 에제티미브의 병용요법 사용이 빈번해지고 있다.문제는 주요 스타틴 성분만 로바스타틴부터 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 7개에 달하면서 최적 조합에 대한 셈법이 복잡해졌다는 것.실제로 같은 스타틴 계열에 속해도 각 성분마다 대사경로와 반감기, 신장배설률, 부작용 이슈가 극명하게 달라 환자 상태에 따라 최적 조합을 고려할 필요가 있다는 게 전문가들의 평이다.특히 효과를 앞세운 복합제들이 시장에서 선전하고 있지만 조금씩 무게추가 '안전성'을 내세운 약제로 옮겨가는 것도 스타틴 특유의 혈당 상승 및 신규 당뇨병 발병 부작용에 대한 인식의 반영이라는 시각도 나온다.임상 전문가들의 스타틴 복합제 선택 기준은 무엇일까. 메디칼타임즈가 전문가 의견을 듣기 위해 이상지질혈증의 대가 6명과 함께 학술토론회를 개최했다.▲엄격해진 이상지질혈증 목표치…"스타틴+에제티미브 태동 당연"주제발표를 맡은 이왕수 교수(중앙의대)는 "콜레스테롤 수치를 낮추면 낮출수록 심혈관 보호 혜택이 강화된다는 사실이 밝혀졌다. 미국심장학회, 미국심장협회의 2018년 가이드라인을 보면 당뇨병, 심혈관 위험 보유 환자 등 . 고위험군의 지질 저하 목표치를 50% 이상으로 설정하는 등 그 기준이 점차 강화되고 있다"며 "이런 경향성은 유럽심장학회, 동맥경화학회 2019년 가이드라인에서도 마찬가지"라고 소개했다.그는 "미국당뇨병학회도 LDL-콜레스테롤 수치 감소를 위해 스타틴뿐 아니라 PCSK-9 억제제와 같은 신약을 적극적으로 쓸 것을 제시한다"며 "임상 현장에선 부작용을 감수하고 고용량 스타틴을 쓰는 것보다는 계열이 다른 약제를 섞어 쓰는 방식으로 해법을 찾고 있다"고 말했다.그는 "여러 학회 가이드라인이 제시하듯 스타틴과 에제티미브의 조합은 이상적이고 적은 용량으로도 고용량 스타틴 단일제 대비 효율적이기 때문에 널리 쓰이고 있다"며 "현재 시점의 관건은 에제티미브에 과연 어떤 성분을 붙인 복합제를 쓸 것인지로 초점이 변했다"고 강조했다.같은 스타틴에 속하지만 각 성분마다 성격은 천차만별이다. 로바스타틴의 대사 경로는 CYP3A4, 프라바스타틴은 설폰화, 심바스타틴과 아토르바스타틴은 CYP3A4, 플루바스타틴과 로수바스타틴은 CYP2C9, 피타바스타틴은 일부 CYP2C9 및 글루크론산화(glucuronidation) 과정으로 대사된다.반감기(시간)도 최소 0.5시간에서 최대 30시간으로 무려 60배 차이가 난다. 신장배설률(%) 역시 최소 2에서 최대 28로 큰 폭의 차이를 가진다. 환자에 따라 최적의 스타틴 성분을 고를 필요가 있다는 뜻.이 교수는 "로바스타틴과 프라바스타틴은 짧은 지속 효과를 지니고 식사 복용 여부와 저녁 시간 투여가 더 효과적이라는 제한점이 있다"며 "반면 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴은 긴 지속 효과를 지니면서도 복용시간에 큰 영향이 없다"고 설명했다.그는 "지질을 낮추는 효과 면에서는 로수바스타틴과 아토르바스타틴이 강력하고 이런 이유로 시장에서 선전한 것도 맞다"며 "스타틴의 대표적인 부작용으로는 혈당 증가와 신규 당뇨병 발생, 근육통 등이 있는데 눈여겨 봐야 할 점은 효과와 비례해서 부작용의 위험도가 올라갈 수 있다는 것"이라고 지적했다.그는 "최근 흐름상 효과와 안전성을 둘 다 살펴야 한다는 인식이 생기고 있다"며 "그 중 피타바스타틴은 유일하게 당뇨병 발병 위험에서 안전한 것으로 평가받는데 아시아 인구에서 다양한 연구가 축적된 것도 의료진의 선호도를 높인 주요 이유가 됐다"고 말했다.좌장을 맡은 김병진 교수피타바스타틴은 이미 HIJ-PROPER, TOHO-LIP, REAL-CAD 등의 임상을 통해 아시아인을 대상으로 효용성을 입증한 바 있다.일본에서 진행된 HIJ-PROPER 임상은 급성관상동맥증후군(ACS) 및 이상지질혈증을 가진 1734명을 대상으로 피타바스타틴+에제티미브 병용요법과 피타바스타틴 단일요법을 비교했다.후속 분석 결과 피타바스타틴+에제티미브 복합제의 평균 LDL-C 수치는 65.1 mg/dL (목표 도달치: LDL-C< 70 mg/dL), 피타바스타틴 단일제의 평균 LDL-C 수치는 84.6 mg/dL (목표 도달치: 90 <LDL-C< 100 mg/dL)로 기저치 대비 각각 -51.7%, -37.6% 감소율을 보여 복합제가 효과면에서 상대적 우위를 나타냈다.LDL-C 수치가 131 mg/dL 미만인 사람들(n=1429)만 추려 하위 분석한 결과 단일제의 LDL-C 감소율은 -32.6%, 복합제는 -49%였고, 131 mg/dL 이상인 사람들에서는 각각 -42%, -55.6%로 특히 지질 수치가 높은 환자에서 효용이 극대화됐다.이왕수 교수는 "이 같은 효과는 국내에서 진행된 페바로젯 임상에서도 똑같이 재현됐다"며 "국내 20개 기관에서 2020년부터 2022년까지 진행된 임상 결과 8주차 피타바스타틴 2 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 LDL-C 감소율은 -49.06±1.83%, 단일제는 -37.89±1.8%, 한편, 피타바스타틴 4 mg+에제티미브 10 mg 복합제의 감소율은 -56.64±1.52%, 단일제는 -42.21±1.53%로 나타났다"고 설명했다.그는 "이차 유효성 평가 변수인 기저치 대비 4주 및 8주 시점의 총 콜레스테롤, non-HDL-C, Apo-B 변화율 등도 모두 유의한 차이를 나타냈다"며 "투약 8주 시점까지 전반적인 지질 수치 개선에도 불구하고 혈당 관련 지표 수치의 특이적인 변화는 나타나지 않았다"고 강조했다.▲스타틴 처방 기준에 NODM 고려해야이날 참석한 패널들도 스타틴 성분 결정에 있어 신규 당뇨병 발병 가능성이 주요 관심사가 될 수 있다는 점에 주목했다.(왼쪽부터) 도준형 교수, 박상민 교수, 홍순준 교수, 박병원 교수도준형 교수(인제의대)는 "고혈압, 고지혈증, 신장질환자 30%는 당뇨병을 가지고 있고 60%는 당뇨병이 없지만 생길 위험이 상존한다"며 "스타틴 치료 중 투약 기간 및 용량에 따라 혈당이 높아지는 현상은 빈번하다"고 말했다.그는 "지질 저하에서 스타틴의 효과가 좋아 안 쓸 수는 없지만 혈당이 올라가면 신경이 쓰이는게 사실"이라며 "서서히 혈당 수치가 올라가면 혈당 저하제 성분을 고려하고 용량에 대해 고민을 하게 된다"고 밝혔다.김병진 교수(성균관의대)는 "중등도 스타틴 투약군에서 9% 정도가 당뇨병이 발생했기 때문에 고용량 스타틴의 부작용 유발 가능성은 무시할 만한 수준은 아니다"라면서 "피타바스타틴이 후향적 연구에서 이런 부작용에 유리한 지점들이 많이 나왔는데 이를 대규모 RCT 연구로 더 증명했으면 한다"고 했다.박상민 교수(을지의대)는 "본인의 경우 대사증후군 환자에 처음으로 약제를 처방할 때 당뇨병 고위험군으로 판단되면 피타바스타틴을 초기부터 쓰는 경향이 있다"며 "다만 부작용 우려로 기존에 다른 스타틴을 쓰던 환자를 피타바스타틴으로 스위칭하는 건 다소 근거가 부족하다"고 덧붙였다.이어 홍순준 교수(고려의대)는 "피타바스타틴이 에제티미브 복합제 형태로 나오면서 판세가 뒤집혔다고 생각한다"며 "임상의가 생각하는 효과가 좋으면서 근육통, NODM 부작용이 덜한 최적의 균형점을 갖췄기 때문에 로수바스타틴이나 아토르바스타틴 복합제와 대등하게 경쟁할 수 있는 위치가 됐다"고 언급했다.박병원 교수(순천향의대)는 "스타틴에 대한 부작용 이슈가 계속 언급되면서 최근엔 환자들도 이런 부분을 인지하고 내원한다"며 "부작용 걱정이 크거나 근육통에 민감한 환자에서 피타바스타틴의 투약 순응도가 높았다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자안국약품 본사 전경사진.안국약품은 CMG제약과 로수바스타틴+오메가3 복합제 '메가엠듀얼 연질캡슐'에 대한 코프로모션 계약을 체결했다고 8일 밝혔다.안국약품은 이번 전략적인 파트너십을 통해 메가엠듀얼 연질캡슐을 판매할 수 있게 됐다.메가엠듀얼 연질캡슐은 관상동맥심질환 고위험이 있는 성인 환자에서 로수바스타틴 단일요법 시 LDL-콜레스테롤 수치는 조절되지만, 중성지방 수치가 조절되지 않는 복합형 이상지질혈증 치료에 사용된다. 안국약품 관계자는 "이번 '메가엠듀얼 연질캡슐' 코프로모션 계약 체결로 기존 ▲리포액틴정 ▲슈스타정 ▲페바로정 ▲리포젯정 ▲슈바젯정 ▲페바로에프캡슐 ▲휴메가연질캡슐 등과 더불어 다양한 이상지질혈증 치료제 라인업을 구축함으로써 이상지질혈증 치료제 시장 점유율을 더욱 확대할 계획"이라고 말했다.

메디칼타임즈=최선 기자저탄수화물·고지방 식사나 간헐적 단식이 유행하면서 각 전문 학술단체들의 효능·안전성 연구 및 관련 지침 마련이 이어지고 있다.대한내분비학회와 당뇨병학회 등 5개 전문학회는 공동 입장을 통해 '저탄고지'에서의 영양섭취 불균형을 지적한 바 있지만 비만학회는 '저탄수화물'을 통한 체중 감소의 효용에 초점을 맞춰 이를 실천하기 위한 방법론을 제시했다.4일 비만학회에 따르면 학회는 비만 유병률의 지속적인 증가에 대처하기 위한 수단으로 체중조절을 위한 건강한 저탄수화물 식사요법 지침을 마련, 공개했다.대한비만학회 2021년 팩트시트에 따르면 최근 11년간 우리나라의 비만 유병률은 지속적으로 증가하고 있다. 탄수화물의 섭취 비중이 높은 국내 식문화, 식습관에 대한 문제 제기가 지속되면서 탄수화물을 줄이는 대신 지방의 섭취를 늘리는 '저탄고지' 식이요법이나 일정 시간 단식을 통해 칼로리 공급을 제한하는 간헐적 단식이 대안으로 제시된 바 았다.저탄수화물∙고지방 식사가 선풍적인 인기를 끌자 당시 내분비 계열 5개 전문학회는 공동 입장문을 통해 이는 오히려 국민 건강에 심각한 위해를 초래할 가능성이 있다며 주의를 당부했다. '저탄고지'는 탄수화물의 과다 섭취를 피하지만 지방의 과다 섭취가 LDL-콜레스테롤 수치 증가를 불러 심혈관질환 발생 위험을 높인다는 것.반면 이번에 신규 제정된 저탄수화물 식사요법 실행 지침은 탄수화물 섭취량 감소를 통한 체중 감소 및 각종 대사 질환 개선과 같은 효용성에 초점을 맞췄다. 즉 저탄수화물 식사요법을 실천하기위한 방법론을 제시했다는 뜻.비만학회 관계자는 "극단적인 저탄고지를 무분별하게 시도한다면 되레 건강상의 문제를 초래할 우려가 크다"며 "시작 단계부터 비만전문가의 도움을 받아 안전하게 체중을 감량하고 이를 유지할 수 있도록 개별화된 식사요법을 실천해나가는 것이 무엇보다 중요하다"고 강조했다.저탄수화물 식이요법을 위한 영양소별 섭취량 권고 기준. 탄수화물 섭취량과 사망률이 U자형 패턴을 보인다는 점에서 학회는 총 에너지 섭취의 10~45% 내로 탄수화물 섭취를 제한할 것을 제시했다. 그는 "인터넷에 떠도는 잘못된 식이요법에 대한 정보를 바로잡고 저탄수화물식에 대한 올바른 이해를 도모하고자 식품영양위원회 분과에서 이번 지침을 마련했다"며 "건강한 저탄수화물식을 쉽게 계획하고 활용할 수 있도록 단계적인 실천 과정이 자세하게 정리해 실용성을 높였다"고 설명했다.먼저 학회는 저탄수화물식에 대해 "다량영양소 중 탄수화물 섭취비율을 낮추는 식사 방법으로 탄수화물 섭취량의 기준은 연구마다 차이가 있으나 일반적으로 총 섭취 에너지의 45% 미만으로 제한하는 것을 의미한다"고 제시했다.최근 비만학회가 발표한 체중감량 권고안에는 저탄수화물식을 고려할 수 있지만 총 에너지 섭취의 10~45%내로 탄수화물 섭취를 제한할 것을 명시했다. 저탄수화물식은 체중감량을 위한 식사요법으로 고려할 수 있지만 10% 미만의 지나친 탄수화물 섭취 제한은 건강에 잠재적으로 부정적인 영향을 끼칠 수 있다는 것.학회는 "실제 대규모 코호트 연구에서 탄수화물 섭취량과 모든 원인의 사망률은 U자 형태의 상관관계를 보였다"며 "총 에너지 섭취의 50~60%를 탄수화물로 섭취 시 사망률이 가장 낮았고, 70% 이상이거나 40% 미만일 때 사망률이 증가한 만큼 탄수화물 섭취량의 적정 수준 유지가 중요하다"고 강조했다.이와 같은 패턴은 지방 섭취량에서도 비슷하게 재현된다. 지방을 너무 많이, 혹은 너무 적게 섭취하는 경우 사망률이 증가하기 때문에 지방 섭취량도 '적정 수준' 유지가 관건이라는 것이다.학회는 "지방의 과잉 섭취는 지질 조성의 변화, 심혈관계 질환 발생 및 사망 위험을 높인다"며 "국민건강영양조사 자료를 분석한 결과 총 에너지의 30~40%를 지방으로 섭취할 때 사망률이 가장 낮고 40% 이상이면 사망률이 증가하는 U자형 상관관계가 나타난 만큼 1일 지방 섭취는 총 에너지의 40%를 넘지 말아야한다"고 제시했다.이어 "단백질의 과다 또는 부족 섭취는 사망률과 연관성이 적은 것으로 나타났다"며 "총 에너지 섭취의 25% 정도로 단백질을 섭취하면 체중 감량과 감소한 체중의 유지에 도움을 주고, 체중이 다시 증가되는 것을 예방하는 효과가 있다"고 제안했다.저탄수화물 식사요법 실천을 위한 방법론으로는 ▲탄수화물과 함께 에너지 섭취 제한 병행 ▲질 좋은 영양소 급원식품 섭취 ▲구체적인 목표 설정 및 식사계획의 수립 ▲목표 설정에 있어서 비만전문가의 적절한 교육 및 중재를 설정했다.에너지 섭취 제한 병행 시 개인마다 체격이나 신체활동 정도, 체중감량 목표가 다르므로 각자 상황에 맞게 개별화해야 한다. 1일 에너지 섭취량을 800 kcal 이하로 제한하는 초저열량식을 계획할 경우는 전문가에 의한 의학적 감시를 동반해야 한다.실제로 유럽비만학회는 1일 800 kcal 미만으로 에너지 섭취를 제한하면서 탄수화물 섭취 비율을 13% 미만으로 조절하는 초저열량케톤식(VLCKD)을 실행하는 사람은 신체계측뿐 아니라 혈액검사를 통한 전해질, 간 및 신장 기능, 지질상태, 혈당과 인슐린 등의 모니터링을 권고하고 있다.비만학회는 "심혈관계질환 및 고혈압환자는 안전성 근거가 부족해 이를 권장하지 않는다"며 "SGLT-2 억제제를 복용 중인 당뇨병환자, 임신부, 수유부, 장기부전, 호흡부전, 지방흡수 불량, 섭식장애나 우울증이 있는 환자, 알코올·약물 중독환자는 식사요법을 통한 체중감량 효과보다 부작용 위험이 커 권장하지 않는다"고 선을 그었다. 

메디칼타임즈=최선 기자22일 심혈관통합학술대회에서 이상지질혈증 관리를 위한 피타바스타틴과 에제티미브 병용요법 강연이 진행됐다."강한 스타틴에 대한 선호도가 올라가면서 피타바스타틴은 약하다는 편견을 만든 것 같다."신규 당뇨병 발병 위험에서 상대적으로 안전한 피타바스타틴을 두고 편견을 깰 시점이라는 주문이 나왔다.안전하다는 인식 때문에 효과가 부각되지 않았을 뿐 스타틴 효과에 대한 인종적 차이를 고려하면 동양인에서 피타바스타틴 성분은 로수바스타틴, 아토르바스타틴과 어깨를 나란히 한다는 것. 특히 에제티미브와의 병용 시 50% 이상 LDL-콜레스테롤 강하 효과를 입증한 만큼 고위험군을 제외한 대다수 환자들에게 피타바스타틴은 최적의 옵션으로 제시된다.투약 용량에 비례해 스타틴의 부작용 위험이 증가한다는 점에서 스타틴 단일 성분을 최대 용량으로 사용하는 것보다는 안전한 피타바스타틴 성분에 에제티미브를 섞어 효과와 안전성을 함께 추구하라는 조언이다.22일 대한심장학회, 대한부정맥학회, 대한심부전학회, 지질동맥경화학회 등 8개 학회 주관으로 개최된 심혈관통합학술대회에서 이상지질혈증 관리를 위한 피타바스타틴+에제티미브 병용요법에 대한 발표가 진행됐다. 한규록 강동성심병원 교수, 권현철 삼성서울병원 교수가 좌장을 맡았다. 이상지질혈증 1차 치료제인 스타틴은 피타바스타틴을 비롯해 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴 등 다양한 성분이 존재한다. 각 성분별로 지질 강하 효과와 안전성에서 차이가 발생하는데 특히 신규 당뇨병 발생 및 근육통이 주요 부작용으로 꼽힌다.국내외 이상지질혈증 가이드라인이 심혈관질환 동반 환자에 대한 지질 기준을 상향, 보다 엄격한 관리를 촉구하면서 스타틴의 최대 용량 사용에서의 부작용 동반 상승 문제가 지적되고 있다. 대부분의 고위험군이 스타틴 단일제 사용만으로는 강화된 지질 기준을 충족하지 못하기 때문.무작정 스타틴 용량을 높이기 보다는 스타틴 성분 중 안전한 성분을 택해 다른 계열 약제와 함께 사용하는 병용 전략을 선택할 필요가 있다는 뜻이다.이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수이날 이종영 강북삼성병원 순환기내과 교수는 "2018 미국심장학회·협회(ACC/AHA) 가이드라인을 보면 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 고강도 스타틴 요법으로 배정돼 있다"며 "전세계적으로 이상지질혈증 관련 지침이 강화되는 추세에서 강력한 효과를 내세운 스타틴에 대한 선호도가 올라가고 있다"고 말했다.그는 "그런 상황에서 상대적으로 피타바스타틴은 약하다라는 인식이 생긴 것 같다"며 "ACC/AHA 지침은 피타바스타틴 1, 2, 4mg 용량 모두 평균 LDL-C 강하 효과를 30~49%의 중강도 요법으로 규정했기 때문에, 저강도 요법인 심바스타틴 10mg, 프라바스타틴 10~20mg, 로바스타틴 20mg, 플루바스타틴 20~40mg 보다 강력하다"고 밝혔다.그는 "실제로 코크란 메타분석 결과 피타바스타틴 성분 1mg의 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%, 2mg은 39%, 4mg은 44%로 중강도 요법 기준을 충족한다"며 "스타틴 사용 용량, 기간에 인종별 차이가 있다는 연구에 따르면 서양인 대비 동양인은 보다 적은 스타틴 용량, 투약 기간이 필요하기 때문에 서구권 기준을 그대로 적용할 필요성에는 의문 부호가 달린다"고 강조했다.비록 피타바스타틴이 중강도로 규정되긴 했지만 동양인이라는 인종 특수성을 감안하면 보다 강력한 효과를 기대할 수 있다는 것. 실제로 일본은 REAL-CAD 임상을 근거로 급성관상동맥증후군 환자에게 1차 치료제로 아토르바스타틴과 로수바스타틴, 피타바스타틴을 권고하고 있다. 동양인에서는 피타바스타틴이 효과를 앞세운 아토르바스타틴과 로수바스타틴과 어깨를 나란히 할 수 있다는 것.이 교수는 "REAL-CAD 임상에서 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 심혈관 사건 발생을 19% 감소시켰고, 모든 원인 사망률과 심근경색 발생률도 유의하게 감소시켰다"며 "특히 1mg과 4mg 모두 신규 당뇨병 발생과 기타 부작용 면에서 차이가 없었다"고 강조했다.그는 "다양한 지침들이 적극적인 LDL-C 관리를 주문하고 있지만 심뇌혈관 질환자 대부분이 이런 목표치에 도달하지 못한다"며 "최근 발표된 Loadstar 연구에서 70mg/dL 미만 목표치를 달성한 군은 뇌졸중이 11.7%, 급성관상동맥증후군이 26.3%, 말초동맥질환 9.2% 관상동맥 심장질환 12.7%에 불과했다"고 지적했다.그는 "스타틴 저용량 단독요법도 고위험군, 초고위험군의 LDL-C 목표치 도달에는 한계가 나타났다"며 "아토르바스타틴 10mg의 100mg/dL 미만 달성률은 58.8%, 70mg/dL 미만 달성률은 9.3%에 불과한 만큼 에제티미브 병용과 같은 다른 옵션이 필요하다"고 설명했다.스타틴 10mg의 용량을 20mg, 40mg, 80mg 단계별로 두배 씩 늘려도 LDL-C 저감률은 각 6% 추가 하락에 그치지만 스타틴 10mg에 에제티미브 10mg을 합치면 저감 효과는 18%에 달한다. 스타틴을 최대 용량으로 사용하는 것 대비 에제티미브 병용이 효과와 안전성 면에서 효율적이라는 것.이 교수는 "IMPROVE-IT 임상 연구에서 스타틴 단독 요법과 에제티미브 병용을 비교한 결과 병용요법은 LDL-C 수치를 24% 추가 감소시켰고, 심혈관 사건 발생 위험을 7% 더 낮췄다"며 "이같은 효과는 국내에서 진행된 이상지질혈증 고위험군 환자 283명을 대상으로 한 임상 3상에서도 재현됐다"고 강조했다.그는 "국내 임상에서 투약 8주차의 LDL-C 변화량을 보면 피타바스타틴 2mg과 에제티미브 10mg은 기저치 대비 52%, 4mg과 10mg은 54%의 지질 강하 효과를 나타냈다"며 "이는 각각 피타바스타틴 2mg 대비 19%, 4mg 대비 13% 추가 하락이 발생한 것"이라고 설명했다.그는 "고위험군의 LDL-C 100mg/dL 미만 도달률은 피타바스타틴 2mg+에제티미브 10mg이 92%, 4mg+10mg이 100%"라며 "약물 이상반응 부분에서 유의한 변화가 없었고, 다른 스타틴 성분이 당화혈색소(HbA1c) 수치를 상승시킬 수 있는 우려가 있는 것과 달리 피타바스타틴은 투약 8주차 시점에서 HbA1c 변화율에 부정적 영향이 없었다"고 덧붙였다.한편 서원우 강동성심병원 교수는 국내 데이터 메타분석을 통해 피타바스타틴이 신규 당뇨병 발병 위험이 낮다는 강점을 재확인했다.이번 연구는 국내 환자 약 1461만명의 데이터를 분석한 것으로, 참여 인원 수가 수 백명에 불과했던 선행 연구의 한계를 뛰어넘어 실제적인 임상적 안전성을 확인했다.서 교수는 "스타틴의 주요 부작용으로는 NODM과 근육통 등이 잘 알려져 있었고 앞서 진행된 다양한 메타 분석에서 스타틴 복용 후 당뇨병 발생 위험이 9%에서 최대 12%까지 올라갔다"며 "누적 복용량이나 투약 용량이 높을 수록 발병 위험도는 같이 상승한다"고 지적했다.피타바스타틴 투약자(n=11396)와 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 투약자(n=76338)의 당뇨병 발병 위험을 평균 3.6년간 추적 관찰한 결과 피타바스타틴 투약자의 신규 당뇨병 평균 발병률은 아토르바스타틴이나 로수바스타틴 대비 약 30% 낮았다(HR 0.7).적은 용량을 투약, 아토르바스타틴이나 로수바스타틴을 중등도 강도(moderate intensity)로 사용한 경우에도 피타바스타틴은 해당 성분 대비 22% 발병률이 더 낮아(HR 0.78) 상대적 강점을 확인했다.

메디칼타임즈=문성호 기자스타틴은 콜레스테롤을 낮추고 심장병 합병증의 위험을 줄이기 위한 치료에서 대표적으로 사용되는 약물이다.그렇다면 스타틴의 효과를 능가할 것으로 기대 받는 치료제는 무엇일까.분당서울대병원 최성희 교수가 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상현황을 소개했다.한국지질·동맥경화학회는 지난 1일 서울드래곤시티에서 학회 최초로 독자적인 춘계학술대회(SoLA 2023)를 개최하고 '심장대사 분야의 새로운 약물치료'를 주제로 한 심포지엄을 개최했다. 발표자로 나선 분당서울대병원 최성희 교수(내분비내과)는 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상 및 연구결과를 소개했다.최근 임상현장에서 각광받고 있는 PCSK9 억제제와 함께 벰페도익산(bempedoic acid, 넥스레톨)를 소개했다. 넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.최성희 교수는 "PCSK9 억제제와 비교해서 LDL-C를 떨어뜨리는 더 강력한 효과가 있지 않다"면서도 "스타틴을 더 활용하기 힘든 환자에게 활용할 수 있을까라는 생각을 하고 있고 근육관련 증상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 올해 또는 내년 초에 나오는 것으로 전해지고 있다"고 설명했다.또한 최성희 교수는 리포단백질(Lp(a))를 떨어뜨릴 수 있는 약물 개발 현황도 소개했다. 최성희 교수는 노바티스에 요쳥해 현재 진행 중인 HORIZON 임상 3상 현황을 소개했다.여기서 Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.최성희 교수는 "그동안 Lp(a)는 사실 거의 치료제가 없었다. 스타틴도 거의 떨어뜨리지 못했다"며 "오히려 스타틴은 Lp(a)를 올리는 경향성을 보여주고 유일하게 PCSK9 억제제가 약 20~30% 떨어뜨리는 것으로 나타나고 있다"고 설명했다. 그는 "실질적으로 Lp(a)의 구성인 Apo(a)를 줄일 수 있는 약물들이 개발이 되면서 임상이 진행되고 있다"고 전했다.대표적인 후보물질은 노바티스의 팰라카르센(AKCEA-APO(a)-LRX)이다. 펠라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제다. 임상2상 결과, 팰라카르센은 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.HORIZON 임상 3상의 경우 8324명의 환자가 등록돼 진행 중이다.최성희 교수는 "결국 기존의 약물, 스타틴은 효과가 거의 없었고, PCSK9 억제제는 거의 30% 떨어뜨리는 수준으로 Lp(a)가 문제가 있었다"며 "현재 Lp(a)를 떨어뜨릴 수 있는 후보 약물들이 나왔고 현재 3상까지 잘 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=최선 기자경구 제형의 이상지질혈증 치료제 PCSK9 억제제가 상용화 가능성을 보였다.2상 임상에서 8주만에 LDL-콜레스테롤을 60% 저감하는 등 효과와 복용 편의성 모두를 잡았다.이같은 내용의 임상 결과가 미국심장학회(ACC) 과학세션에서 현지시각 5일 공개됐다.자료사진경구 PCSK9 억제제인 MK-0616은 임상시험에서 시험된 최초의 경구용 PCSK9 억제제로 앞서 상용화된 PCSK9 억제제는 모두 주사 형태였다.PCSK9 억제제는 보통 고콜레스테롤 치료를 위한 표준 일차 요법인 스타틴과 함께 복용되며 스타틴을 복용할 수 없는 사람에게만 사용될 수 있다.2상 임상 결과는 위약을 복용한 사람에 비해 MK-0616이 매일 30mg 또는 18mg을 복용한 사람 사이에서 LDL 콜레스테롤을 약 60% 감소시켰다.연구진은 심장병 병력이 있거나 심장병 위험인자가 있으며 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 성인 381명을 대상으로 했다. 약 60%의 참가자가 스타틴을 복용했으며 약 1/4은 고강도 스타틴 치료를 받았다.참가자들은 5개 그룹 중 하나에 무작위로 할당됐다. 한 그룹은 위약을 투여받았고, 다른 그룹은 4개의 용량 중 하나에서 MK-0616을 투여받았다(1일 6mg, 12mg, 18mg, 30mg).참가자들은 8주 동안 위약이나 연구 약물을 계속 복용한 후 기준선과 8주차 사이의 LDL-콜레스테롤 변화를 평가하고 16주차까지 부작용을 추적했다.  분석 결과 8주차에 MK-0616은 위약과 비교해 LDL-콜레스테롤의 유의한 감소를 보였으며, 30mg을 투여받은 사람에서 60% 이상, 18mg을 투여받은 사람에서 59%, 12mg을 투여받은 사람에서 55% 이상, 매일 6mg을 투여받은 사람에서 41%가 감소했다.참가자들은 또한 비고밀도 리포단백질(non-HDL) 콜레스테롤과 아폴리포단백질 B(ApoB)의 큰 감소를 경험했다.연구진은 "이번 연구에서 심각한 부작용의 증거가 발견되지 않았고 MK-0616의 복용량이 많을수록 부작용이 증가한다는 증거도 발견되지 않았다"며 "잠재적 부작용을 보다 확실하게 평가하기 위해서는 더 많은 참가자가 참여하는 더 긴 연구가 필요하다"고 덧붙였다.임상시험은 비교적 짧은 기간과 작은 표본 크기로 제한됐다는 점에서 연구진은 효과적인 치료법 및 안전성을 결정하기 위해 3상 연구를 추진한다는 계획이다.